化学博士投身生物学研究 发展先进成像技术揭示生命体运行机制——访北京大学孙育杰教授

  生命体是最复杂的物质运动形式，小到细胞内纳米级分子，大到组织乃至人体，通过研究和解析这些不同水平的生命对象，方能够更好地理解疾病机制、攻克医学难题。这样的一个过程中，成像技术扮演着举足轻重的角色。

  北京大学孙育杰教授长期致力于成像技术的开发和生物学应用研究，尤其在染色质结构与功能的研究中取得了显著成果。仪器信息网有幸采访了孙育杰教授，围绕他如何与成像技术和生物学结缘、当前团队主要的研究工作以及对我国超分辨显微镜发展现状的看法进行访谈。

  ：孙育杰现为北京大学终身教授，博雅特聘教授，未来技术学院 • 国家生物医学成像科学中心（NBIC），生物医学前沿创新中心（BIOPIC），膜生物学国家重点实验室研究员、博士生导师，获得Elsevier Scopus高引青年科学家奖、青年海外高层次人才引进计划、国家基金委杰青基金，任多模态跨尺度生物医学成像国家重大科学技术基础设施副总工程师。

  事实上，从本科到博士，孙育杰的专业一直都不是生物学。本科和硕士阶段，孙育杰就读于中国科学技术大学应用化学系，主修物理化学；后来到美国匹兹堡大学攻读博士，仍是化学专业，直到博士阶段后期才真正接触生物学。而这一次的接触，却成为了之后所投身事业的开端。也是这个时候，孙育杰开始与单分子技术打交道，当时是用原子力显微镜研究生物样品，这让他感到颇有意思，同时认为这是一个很有潜力的方向。于是博士毕业后，孙育杰申请到宾夕法尼亚大学医学院的博士后职位，继续开展相关研究。孙育杰回忆最开始转向生物学领域时所面临的困难：“我当时所在的实验室主要是用单分子成像和单分子操纵技术研究生物大分子，这类研究要求科研人员具备综合的知识背景，既要懂技术，也要懂生物学，还要懂物理化学的原理。其他两个方面同我的背景都很契合，面临的最大困难，就是生物学背景相对薄弱。”于是，在研究初期，孙育杰通过自学，快速恶补所欠缺的生物学知识，后来结合自己长期积累的物理和化学知识，终于顺利地开展相关课题，用单分子技术研究和揭示马达蛋白的工作机制。

  “从这个时候，我也就确定了兴趣点。什么叫兴趣点？就是未来或许研究对象会改变，但我的研究思路和研究范式基本不变，这个研究范式就是发展先进的工具来解决生物学和医学的问题。”孙育杰介绍道。

  2011年初，孙育杰回国加入北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC），仍延续之前的研究范式，即用单分子技术研究生物大分子，并在实验室里搭建了单分子荧光、单分子定位超分辨、光镊、磁镊等多种单分子技术平台。由于中心挂靠在北京大学生命科学学院，实验室很多研究生是生物学背景，为了能够因材施教，孙育杰让团队中一部分学生集中做成像技术和探针标记方法的开发，另一部分对生物学感兴趣的学生用这些技术去开展生物学研究。2013年，孙育杰确定以“染色质的结构和功能”作为主要生物学研究方向。“染色质是我们细胞里的遗传物质，以人的细胞为例，细胞核直径只有10微米，但其中的染色体抻开后总长度却可以达到两米，并且复制、转录、修复和调控都很精准，这是一个很有冲突、很有趣的现象。所以围绕染色质的结构和功能去发展我们开发的技术以及解答更多生物医学问题就变成了我们的研究主线。”孙育杰介绍道。

  基因组的紊乱或失调会导致很多疾病，研究基因组的结构和功能对于理解疾病、解决医学难题非常关键。这项研究自2008年从美国兴起后，很快成为生命科学领域热门的研究分支，许多实验室纷纷加入，希望解析出基因组结构变化与疾病的关系。谈到基因组研究，人们很容易联想到高通量测序技术。孙育杰却另辟蹊径，用成像技术来研究基因组，这也是团队的最大特色。他认为，任何技术都不是完美的，成像技术会获得基因测序技术不能实现的独特发现。“我们也会与做基因测序的团队合作开展课题研究，两种技术相互补充以便同时获得成像数据和测序数据，进而更好地回答生物学问题。其实无论是什么技术，能够获得靶点信息、找到解决方案、帮助人们理解疾病，才是重点。”

  2021年，孙育杰团队用随机光学重构超分辨显微技术（STORM）观察DNA的复制过程，得到了一些“非常有趣”的结论和模型，相关成果在PNAS和Genome Biology上发表。这一研究也得到了美国“4D核组学计划”研究团体知名专家的关注和肯定。

  经过多年发展，孙育杰课题组取得了丰硕的成绩，不仅在成像技术开发、染色质结构和功能研究、相关策略对生物学和医学领域具体应用以及多模态成像探针等方面发表了百余篇文章，实验室还培养出许多优秀的学生，有些博士毕业生已经成为香港科技大学、悉尼科技大学、重庆医科大学和西南大学等知名高校的教授。此时，孙育杰又开始思考：除了当前的研究内容，还能做哪些更有实际应用价值、更有影响力的技术？

  在基因组的研究过程中，孙育杰发现，能够动态、高分辨率解析细胞超微结构和变化过程的工具十分紧缺，当前的研究工具并不成熟。于是在2018年，孙育杰对团队的构成作了调整，专门组建了一支小团队来研发基于单分子定位的高通量、自动化超分辨显微成像技术(SMLM)。该技术是主流的超分辨成像技术之一，包括随机光重建显微术（STORM）和光激活定位显微术（PALM）。

  “我一直在思考这个技术，它是所有超分辨率成像技术中分辨率最高、最精准、定量能力最强的，却也是成像最慢、最难用的。我们要把这种超分辨成像设备改造成一种快速、高通量、自动化的体系，将来用于靶点筛查与药物筛选。”孙育杰介绍到，“这项技术如何实现筛选功能呢？细胞里的微观结构可以反映病理，观察微观结构需要超分辨成像技术。用药后，我们用这个体系观察这些微观结构的变化，从而判断药物是否产生作用。此外，该体系还可以进行大规模基因敲除，通过观察微观结构的改变筛选靶点。”2020年，孙育杰团队获得了国家自然科学基金委的重大科研仪器研制项目支持。项目的合作方有清华大学做微孔阵列的团队和北京航空航天大学做自动化和图像算法的团队。

  2014年，诺贝尔化学奖颁给了三位在超分辨率荧光显微技术方面做出卓越贡献的科学家。此后，超分辨成像技术及其产业化在全球得以快速发展，我国也不例外。尤其近两年，多家创业公司及传统国产光学仪器企业纷纷推出商业化超分辨光学显微镜，资本界也将目光投向这一领域，整个市场一片繁荣景象。

  孙育杰教授既是超分辨显微成像技术的使用者，也是技术开发者，谈及国产超分辨显微镜的发展，他认为，

  对于当前我国超分辨显微镜发展所面临的困难和挑战，孙育杰表示最大的问题是许多核心零部件被“卡脖子”。他讲到：“超分辨显微镜的显微系统和普通显微镜的显微系统很多零部件是不一样的，包括物镜、平移台、相机、光学滤片等，都要求十分精密。成像分辨率越高，成像需求就越特殊，某些国产核心零部件的水平还存在明显差距。”近些年，科学仪器行业的“国产替代”的声音日趋增多，面对这些困难，超分辨显微镜的国产替代之路又有多长？孙育杰认为，大概需要10年，最快5年。同时，他也认为，超分辨显微镜没有必要完全国产化，但要做到不被“卡脖子”。“目前国内已经有一些公司在生产这些零部件，但他们做出来的产品稳定性还不够好。

  2020年，北京大学作为法人建设单位，联合中科院生物物理所等单位共同建设多模态跨尺度生物医学成像国家重大科学技术基础设施，孙育杰担任副总工程师。2022年11月，生物医学成像大设施竣工。该平台是我国科学家在生物医学成像领域首倡的大科学设施，包括宏观、介观、微观的各种成像设备和全尺度图像整合平台四部分，整个设施共有100多台/套仪器设施。大设施将在今年年底开始试运行，试运行一年后将正式运行。

  孙育杰讲到：“生物医学成像大设施是给研究者们提供的一站式打破尺度壁垒的成像体系，是一个非常好的生态。然而大设施最宝贵的并不是价值十几亿的仪器设施，而是跨领域的人才团队。成像大设施聚集了精通数学、成像技术、算法、机械、电子等各个学科的人才，经过多年融合、打磨，形成交叉学科研究团队，数学家了解成像，成像专家懂算法，算法工程师也了解生物学……这才是大设施最有价值、最宝贵的财富。”

  ：要了解孙育杰团队的研究工作，首先要弄清楚单分子技术的概念。孙育杰从一个长期研究者的角度进行了诠释：单分子技术是一类把研究对象作为一个分子去测量的技术，有像荧光显微镜这种观察的技术，也有像原子力显微镜这种操纵的技术。我认为单分子是揭示生物学问题内在机制很强大的一类技术，因为用这个工具一个一个地测分子，再将测得的值合到一起，画一个直方图，就可以同时得到两个结果，集群平均值和具体分布。单分子技术测得的分布可以揭示很多集群实验得不到的额外信息，比如过渡态、罕见发生的事件、一些不同步的体系等。我总说它是下游技术，因为无论是研究发育、遗传，或是其他应用，前面动物、器官、生化等实验都做过了，后面想知道具体机制的时候，单分子技术就能在细胞内或体外用纯化的组分研究相关机制。总体而言，在已有的细胞生物学和生化研究基础上提出假设，单分子技术能证明这个假设，更好

  采访中，孙育杰一再强调，无论是开发成像技术还是标记方案，最终都是为了更好地回答生物学和医学问题，这才是发展这些先进工具的意义。[来源：仪器信息网]

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