咱们都知道，细胞毒性T细胞是经过外表的T细胞受体（TCR）辨认并杀死癌细胞，并且

  可是，在上述击杀进程中，有个问题困扰着科学家：T细胞究竟是怎么暂停杀伤信号并与被诛杀的癌细胞别离，从而完成Double kill、Triple kill……，乃至aced的。

  一向以来，科学家都没有搞清楚背面的原因，直到不久前剑桥大学Gillian M. Griffiths团队将高分辨率电子显微镜对准了T细胞和癌细胞的触摸位点——免疫突触[1]。

  Griffiths团队依据三维重建技能追寻了TCR在免疫突触构成进程中的命运，并发现TCR被激活之后，会导致免疫突触处的T细胞膜快速特化，构成携带着活化TCR的外囊泡，脱离T细胞，被癌细胞吞噬。跟着外囊泡的掉落并被癌细胞吞噬，细胞毒性T细胞得以与癌细胞别离，从而使T细胞具有接连杀伤的才能。

  由于在此之前，有科学家以为T细胞外表TCR的削减是由于内吞和随后的降解导致的；因而，能够说Griffiths团队的这一发现又改写了咱们对T细胞的认知。相关研讨成果宣布在尖端期刊《科学》上。

  这一进程看似简略，实际上暗藏玄机。由于，连杀涉及到辨认、击杀、别离，再辨认、再击杀、再别离等一系列循环的杂乱进程，每一步都需求T细胞的精准操控。

  在细胞毒性T细胞的外表，TCR（包括α链和β链）与CD3（包括γ、δ、ε和ξ四部分）组成TCR-CD3复合体，一起担任抗原的辨认和信号的传递。

  Griffiths团队首先用抗坏血酸过氧化物酶（APEX）符号了CD3ξ，将被符号的细胞毒性T细胞与靶细胞（EL4，小鼠淋巴瘤细胞）共培育，然后用电子显微镜（EM）进行断层扫描成像。

  从下图清楚明了，CD3ξ-APEX首要集合在T细胞（灰色）与癌细胞（蓝色）触摸的部位。

  重建断层图的成果为，在细胞毒性T细胞与癌细胞相触摸的方位，CD3ξ-APEX（下图绿色）在细胞毒性T细胞膜（下图洋红色）上占有了一个长达2μm、宽大于1μm的区域，这个区域刚好与显微镜观察到的TCR簇相对应。实际上，观察到的这个包括TCR的结构有个姓名，叫“中心超分子活化簇（cSMACs）”[2]。

  尽管从成像成果上能够正常的看到CD3ξ-APEX与凝集素包被的内陷和进入细胞毒性T细胞内部的小管有关，可是大多数CD3ξ-APEX存在于直径为37至210nm的外囊泡中，并且这些外囊泡从CD3ξ-APEX符号的cSMAC边际向外萌生。定量分析成果证明，包括CD3ξ的囊泡98%是外囊泡，这一成果直观地标明，免疫突触中TCR的削减是经过外泌而非内吞调理的。

  值得注意的是，定量分析还发现，跟着时刻的推移，包括CD3ξ的外囊泡添加，T细胞膜上的CD3ξ削减了，这标明TCR区域面积的削减是外泌效果的成果。

  三维断层扫描和传统的电镜扫描也显现，在细胞毒性T细胞排泄外囊泡的当地，T细胞和癌细胞之间的触摸变得不严密了，乃至是呈现了清晰可见的别离。

  Griffiths和他的搭档以为，以上研讨依据成果得出，包括TCR的外囊泡的掉落，既能将TCR从免疫突触中移除，又能发动细胞毒性T细胞与癌细胞之间的别离。

  在上述成像研讨的基础上，Griffiths团队还发现，细胞毒性T细胞排泄的包括TCR的外囊泡终究其实便是进入了靶细胞。并且，活化的TCR一旦脱离T细胞，T细胞中的激活信号传递也就随之停止了。

  也便是说，T细胞经过外泌的方式开释TCR，不仅能协助T细胞脱节靶细胞的捆绑，让其持续杀敌；还能停止T细胞内部的激活信号，避免其处于过度活化的状况。

  至于包括TCR外泌体的排泄机制，Griffiths团队也做了讨论。本来，TCR的活化会发生甘油二酯（DAG），这个DAG带来的负膜曲率会发动DAG组成的外囊泡将TCR排泄到T细胞外。

  一向以来，许多研讨发现T细胞的TCR在被激活之后就会削减，尽管TCR的内吞和随后的降解一向被以为是TCR下调的要害机制[3]，但Griffiths团队的研讨标明，在免疫突触中并非如此，活化的TCR其实便是经过外泌效果被排出了T细胞。

  总的来说，这个具有推翻性的研讨成果丰厚了咱们对细胞毒性T细胞效果机制的了解。经过外泌活化的TCR，细胞毒性T细胞能够停止细胞信号传导，并脱离当时方针；让其具有杀死下一个靶细胞且不会伤及无辜的才能。在这个研讨的基础上，现在依据T细胞的抗癌疗法，或许能够做进一步的改善晋级。